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反覆生化妊娠(流產)的對策_胚胎

  • 小白兔

  • 2019-07-09 16:06:04

【編者按】多數學者認為,生化妊娠存在短暫的β-hCG陽性,即血或尿hCG升高後下降;B超下未發現宮內妊娠囊;無停經、早孕反應等明顯臨床症狀。生化妊娠較為常見。據文獻報道,在自然妊娠中,50%~60%的第1次妊娠終止於流產,其中生化妊娠佔大多數;25%的妊娠在沒有自覺症狀之前發生流產,而這正是生化妊娠臨床症狀不明顯,不易察覺的表現。體外助孕過程中,多數報道顯示,凍胚移植後的生化妊娠率為10%~20%。近期研究表明,在行第1週期IVF/ICSI的正常排卵人群中,生化妊娠發生率約為10%;在行單囊胚移植的IVF/ICSI的正常排卵人群中,生化妊娠發生率為11%~14%;在多囊卵巢綜合徵(PCOS)人群中,生化妊娠發生率約為22%。山東大學附屬生殖醫院顏軍昊主任從生化妊娠的定義、原因、篩查方案、治療等方面對反覆生化妊娠的診治對策進行了詳細介紹。

胚胎經過第一週的發育、胚胎植入過程後著床。若未孕,則在種植過程早期,即黏附、遷移過程中發生失敗,血HCG未升高;若發生生化妊娠(流產),則在種植過程晚期發生失敗,胚泡已遷移植入內膜內,血HCG升高;若臨床妊娠,則完成種植過程,形成宮內妊娠囊,繼續妊娠或流產。

對於生化妊娠的歸類目前亦尚無定論,一些研究和ESHRE最新共識將其歸為流產,而ASRM將其與臨床妊娠之後的流產進行區分,有學者將其歸為胚胎種植失敗。

山東大學附屬生殖醫院將取卵後第17天且當週期移植患者(D3移植後14天或D5移植後12天)的外周血β-HCG檢測數值進行總結,hCG處於25~50IU/L,終活產率為3.85%;hCG處於50~100 IU/L,終活產率為7.46%;hCG處於100~200 IU/L,終活產率為26.11%;β-hCG處於200~500 IU/L,終活產率為64.94%;hCG處於500~1000 IU/L,終活產率為82.85%;hCG>1000 IU/L,終活產率為89.1%。其中,hCG處於25~50 IU/L時,只有23.5%獲得臨床妊娠,而其中的異位妊娠率高達65.5%。在6560例患者中,陽性但血清β-hCG水平低(<100 IU/L)的患者異常妊娠結局(自然流產、異位妊娠)的危險性增加(P<0.05)。受試者工作特徵曲線預測正常和異常臨床妊娠結局的截斷值是378 IU/L(P<0.001)。

反覆生化妊娠的原因尚不明確,目前主要按照RIF進行病因篩查及相關治療,同時參照RPL的相關診療方案。反覆生化妊娠主要考慮胚胎因素、子宮因素、不明原因及其他因素等方面。

胚胎因素 (1)卵子質量:40歲以上的高齡女性和卵巢功能不佳的POI患者,非整倍體胚胎、線粒體DNA損傷均增加;顆粒細胞與胚胎種植過程中的血管生成有關。(2)精子質量:精子DNA損傷可增加流產風險,與RIF關係尚不明確。(3)父母染色體異常:RIF病例中夫婦雙方染色體異常率增高。(4)RIF相關基因及表現遺傳學的改變。

子宮因素 (1)先天性異常:縱膈子宮可改變宮腔、影響血運,與胚胎種植失敗、流產明顯相關,與縱膈的大小無關;雙角子宮多與晚期流產、早產相關。(2)獲得性疾病:包括黏膜下子宮肌瘤、子宮肌壁間肌瘤、子宮內膜息肉、宮腔粘連、子宮腺肌病等原發疾病。(3)內膜薄:Turner綜合徵、T型子宮可導致先天性內膜薄;而盆腔化放療、宮腔手術及操作、宮腔感染等可導致獲得性內膜變薄。

輸卵管積水 輸卵管積水可產生胚胎毒性,導致白血病抑制因子、整合素表達的改變,明顯影響IVF妊娠結局。

感染因素 任何能夠造成菌血症或病毒血症的嚴重感染均可以導致偶發性流產。生殖道各種病原體感染以及TORCH感染與反覆流產的發生有一定相關性,但無明確的因果關係。

內分泌因素 包括黃體功能不全、PCOS、高催乳素血癥、糖尿病、甲狀腺功能異常等,主要由於內分泌功能失調而導致流產。

不明原因 免疫因素、血栓前狀態需進行篩查,但其治療目前尚存爭議。此外,精神心理因素、不良生活習慣和環境因素也是反覆生化妊娠的原因。

反覆生化妊娠病因篩查主要針對胚胎因素、子宮因素、輸卵管積水、內分泌、感染、免疫、血栓等方面展開。

胚胎因素 胚胎因素主要篩查卵巢功能、精子DNA完整性和夫婦染色體。卵巢功能主要篩查性激素六項、AMH、AFC。早前有研究報道,DNA碎片率(DFI)>27%與妊娠失敗有關。山東大學附屬生殖醫院的研究也表明,DFI<15%與DFI>15%相比,流產率和活產率存在較大差別,在複發性流產患者再次妊娠後,男方DFI>15%的夫婦流產率為37.0%,;男方DFI

子宮因素 子宮因素主要進行B超、HSG、SHG和宮腔鏡檢查。(1)B超市基本檢查。(2)HSG可發現輸卵管積水,對宮腔疾病準確率不高,有一定的誤診率,容易受氣泡、黏液等影響。(3)宮腔聲學造影經宮頸注入無菌造影劑進行宮腔超聲檢查,這種檢查安全,侵襲性小,診斷率較高。(4)宮腔鏡是診斷宮頸疾病的金標準。經此檢查,RIF患者宮內疾病發病率為25%~50%。在宮腔鏡過程中可同時進行內膜微刺激。

輸卵管積水 輸卵管積水可通過B超、HSG和腹腔鏡檢查進行篩查。B超診斷輸卵管積水欠準確,需進一步檢查;HSG可發現輸卵管積水,但有一定誤診率;對於HSG無法明確診斷者,可進行腹腔鏡檢查,並可同時進行手術治療。

內分泌、感染 內分泌、感染因素可通過基礎內分泌、糖代謝、甲狀腺功能、TORCH、陰道分泌物進行篩查。

免疫、血栓 免疫、血栓因素可通過凝血功能檢查、自身抗體檢查進行篩查。

反覆生化妊娠需要有經驗的臨床醫師、手術醫師、胚胎實驗室人員等的相互配合,根據患者既往的治療方案,不斷嘗試和調整下一步診斷計劃,並對患者進行適當心理諮詢,緩解心理壓力。

卵子和精子問題 (1)促排卵方案:根據患者既往促排卵方案進行調整,尤其是>35歲患者,內膜異位症患者多受益於超長方案。(2)精子DNA完整性:口服抗氧化劑等藥物可以降低精子DNA碎片化發生率,可選擇DNA損傷程度低的精子,嚴重少弱精子症可以應用睪丸取精術。

胚胎問題 胚胎問題可採用囊胚移植,也可以輔助孵化。輔助孵化可以顯著提高著床率,尤其是RIF患者。ASRM認為,在反覆IVF失敗、胚胎質量差、高齡等預後不良患者中,輔助孵化可以改善妊娠結局。既往回顧性觀察研究顯示,PGT-A可以明顯提高RIF的IR。我院通過對不同年齡組RIF患者行PGT-A非整體胚胎率比較, PGT-A與普通試管嬰兒相比可顯著提高胚胎植入率。此外,還可以採用胚胎選擇技術、序貫胚胎移植、改進移植方式和技巧等方法。

子宮因素 (1)宮腔疾病多數進行鍼對性治療:黏膜下子宮肌瘤、子宮內膜息肉、子宮縱膈進行手術切除;宮腔粘連在宮腔鏡下切除,術後給予治療促進內膜再生;子宮腺肌病可應用手術治療及超長促排卵方案;子宮肌壁間肌瘤治療存在爭議,一般認為>5 cm的肌瘤應切除。(2)子宮內膜薄可通過加用雌激素的改良長方案、應用GnRHa的黃體支援方案、應用粒細胞集落刺激因子進行子宮內膜灌注,以及給予西地那非等外源藥物等方法進行治療。

內膜搔刮 2012年的Meta分析結果顯示,內膜搔刮組妊娠率和活產率均較高。而新英格蘭醫學雜誌的一篇文章認為,內膜搔刮不能提高進行IVF患者的活產率。我院的研究表明,對於反覆生化妊娠的患者,若其子宮內膜正常,在黃體中期進行內膜搔刮,有利於改善妊娠結局。

輸卵管積水 輸卵管技積水可行輸卵管切除術,切除時應注意遠離卵巢,保護卵巢血液供應;輸卵管情況較好的積水患者也可以行輸卵管造口術,但複發率高;對於盆腔重度粘連的患者可考慮行腹腔鏡下輸卵管堵塞/結紮法,但有增加感染的風險。

內分泌因素 內分泌因素主要通過對症治療。

感染因素 主要通過對症治療,應儘量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。

血栓前狀態 針對PTS,低分子肝素的抗凝效果明顯優於阿司匹林。

免疫因素 治療比較複雜,主要是針對於病因的選擇性治療。

反覆生化妊娠治療的主要策略是提高移植胚胎的質量、改善內膜的容受性、降低流產風險,主要策略的治療要點如下:可通過PGT-A或其他方式篩選胚胎;宮腔鏡檢查的應用可以篩查宮內疾病同時改善妊娠結局;輸卵管積水需要進行手術治療;宮內疾病如黏膜下肌瘤、內膜息肉、子宮縱膈、宮腔粘連需要進行手術治療;大於5 cm的肌壁間肌瘤需要手術切除;子宮內膜異位症和子宮腺肌症促排卵方案可採用超長方案以改善妊娠結局;內膜搔刮應用於黃體中期有利於改善子宮內膜正常患者妊娠結局;感染、內分泌因素需採取對應治療措施;免疫治療、阿司匹林及肝素的治療需要引起重視,但藥物的選擇要慎重。

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